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北大发明“优雅”测序新方法 国产测序技术的核爆炸

发布时间:2019-06-24 11:43 来源:未知 编辑:admin

  在中国的目前阶段,无视中国的发展速度,崇洋媚外的人依旧很多,很多人对国产测序技术和设备嗤之以鼻,然而在中国的基因科技行业飞速发展的今天,美国的领先地位能维持多久,真的很难说,在中国这个时代,最重要的是思想要跟得上发展的速度。

  就在昨天,知识分子的一篇文章振奋了中国基因科技的雄心,在国际顶尖期刊上沉寂多年的测序方法研究领域,11月6日迎来了一篇重磅论文——基于信息理论来修正错误的高准确度荧光产生DNA测序方法。

  这篇发表在Nature Biotechnology的最新工作介绍了一种纠错编码(ECC)测序法。7位作者均来自北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心,责任作者是中心成员、北京大学教授黄岩谊。

  2009年前后,售价动辄近百万美元的“下一代测序仪”在市场竞争中拼杀正酣。其中Illumina公司的仪器开始占据越来越多的市场。

  这一年,哈佛大学教授谢晓亮课题组在实验室里发明了一种新型的测序技术,并做出过一个测序仪原理样机,但因起步较晚,没有形成产品,只是在2011年在Nature Methods首次报道了这种荧光发生测序技术。它的原理巧妙之处在于在DNA互补链合成时可以释放同所延伸核苷酸数目相等的荧光分子,利用这一反应可以实现低错误率的边合成边测序(SBS,sequencing by synthesis)。

  但是谢晓亮并未放弃做中国自己的测序仪的想法。他已经看到新一代的测序仪将会对医学产生革命性贡献,通过对人的基因组测序,将为预防、检测和治疗疾病提供个体化的解决方案。

  而中国有数千家测序服务公司,当初只能斥巨资引进国外测序仪,但是并不具备在技术源头的解决方案,更没有自己的测序仪。

  2010年,谢晓亮回到母校北京大学,牵头创建北京大学生物动态光学成像中心,首批PI里就有黄岩谊。当年因化学竞赛成绩优异保送北大化学系,黄岩谊一口气读完化学博士,又先后在加州理工学院应用物理系研究光学,在斯坦福大学生物工程系研究微流芯片与分子生物学,做了4年的博士后,拥有极好的跨学科研究背景。正是谢晓亮心中理想的研发测序仪的人选。

  测序技术的开发正是这样一个跨学科、高度综合的技术活,涉及生物医学、计算机、微电子学、光学、材料科学和精密加工等多学科技术。

  2010年秋,黄岩谊“刚刚申请了一点钱,可以养活自己的组”,架不住谢晓亮“忽悠”,启动了测序仪课题。

  2010年前后,主流的Illumina测序仪读长不过几十个碱基,454和SOLiD测序仪还活跃在市场上。天天在实验室捣鼓的陈子天当时觉得也许还有追上的机会,但很快,商业的力量促使测序技术飞速进步,他感到实验室被拉开的距离越来越大。

  主流的高分辨测序通常采用边合成边测序策略,通过聚合酶(polymerase),以一条DNA模版为基础,合成它的互补序列,如果知道加进去的碱基是什么,根据A/T、C/G配对原则,就能反推其对面是什么,所以通过测定参与延伸反应的碱基类型和数目,就可以推测出DNA模版的序列信息。

  但是这种测序策略的短板也很明显,由于对化学反应本身的错误没有有效的检查和改正机制,导致了当前高通量测序技术的准确性往往被限制在聚合酶的保真度、信号与序列的线性度、信号检测的灵敏度这几个因素上。

  新的测序方法的机会在哪里呢?“当时谢老师实验已经能重复,但这样肯定发不了文章,我当时是本科生,倒也不在乎发文章,但总想着要做点科学出来。”陈子天憋着一股劲。

  段海峰就像组里的定海神针,依然一点一点的琢磨,一点一点的改进荧光碱基的分子结构。他需要四次有机合成才能得到一组四个碱基,有一次陈子天等不了,拿到一个刚出炉的碱基就想试,他加进来三种没有标记荧光的天然碱基反应物,心里想,反正这三个是没信号的,索性就混在一起反应好了,跳过这个区域。那一刻,脑门突然闪现灵光。

  “1+3混着测可以延长读长,但需要多测几轮,才能用算法解开,得出准确的测序结果”,他一口气跑到黄岩谊办公室。“那2+2呢?”黄岩谊进一步问道。

  “至少有几天时间,我们还没有脱离出思想的束缚——就是认为测序一定要直接能够测出碱基的方法才行”,陈子天说,不过最终还是想通了,在2+2方案中(即两种碱基与两种碱基反应),即使每一个反应都无法确定碱基种类,也可以通过多轮测序结果,经由算法进行纠错和校正,从而推导得到一个精确的序列。

  ►论文的第一作者、研究的主要推动者陈子天。开始做这个课题的时候,还是一名大三学生,如今已经博士毕业,现在做博士后研究。

  这种策略在通信等领域中被称作ECC,是一种能够实现“错误检查和纠正”的技术,已经存在并应用了半个世纪的时间。其实质是通过对信息存储和传递过程进行有效编码,可极大消除信息存储和传输错误出现的可能性。例如光盘有轻微划伤,也可以充分利用信息冗余来保障在部分信息出现损失的前提下仍可复原全部信息内容。

  置换到测序的语境中,ECC测序方法通过创建三个正交简并序列,通过交替的双基反应生成序列,将信息冗余和测序过程结合,可以发现和纠正测序中产生的错误。而荧光发生测序方法恰好具有独特的优势使得这种结合变得可行。

  与现在新一代测序仪市场上基本处于垄断地位的Illumina测序化学原理不同,荧光发生测序技术不对作为反应原料的核苷酸3’端羟基进行封闭性化学修饰,因而可自由连续延伸,从而提供了ECC测序的可能。

  2014年秋,历经改进化学,测试动力学,优化算法,反复多次之后,黄岩谊组在实验中拼出来三个序列,然后开始不断重复,折磨了几个月,终于验证了ECC测序法。

  实验证实,新的测序方法能够在前200bp中把误差全部消除,做到完全精准无错。与主流测序化学方法比较而言,ECC不仅检测快速,而且准确度很高,兼具优点。

  ►论文作者之一、博士研究生乔朔。在这一工作中负责反应动力学数据的获取和解读、芯片表面修饰及表征以及模版的扩增反应

  最终在11月6日上线的这篇革命性测序方法的文章只有8页,然而作为它的附件文档,却长达109页。其中事无巨细地交代了化学原理、实验方案、数学描述、计算模拟、工程实现等等细节。

  过去很多人对华大基因、瀚海基因等等一系列国产测序仪的努力,都标以抄袭,缺乏原创等标签,殊不知,科技都是由此腾飞的,先有前苏联这个老师,随后在中国科学家的自力更生下,中国的两弹才响声震天,所有那些国产测序设备的出生,都是中国的骄傲,只等待原创性技术的产生,随之而来的就是国际领先的原创测序仪。

  10月27日全球最大基因组学测序研发机构深圳华大基因集团旗下的华大智造,27日在此间举行的第十二届国际基因组学大会(ICG-12)上发布两款最新的高通量基因测序系统MGISEQ-2000及MGISEQ-200,这两个新系统缩短了测序时间,为患者争取到更多的康复和救治的机会。

  日前,由南方科技大学、中国科学院北京基因组研究所、浙江大学医学院附属妇产科医院等多家单位联合完成了第三代单分子测序仪的无创产前检测研究。实验结果表明我国完全自主研发的第三代单分子基因测序仪可成功应用于无创产前检测(以下简称NIPT),且检测结果100%准确。据悉,这是全球唯一使用第三代测序仪成功完成NIPT测试,其研究成果已经预发表在英文刊物《BioRxiv》上。

  近日,广东顺德永诺生物科技有限公司发布消息,我国首款拥有完全自主知识产权的微滴式数字PCR仪MiniDrop™研发成功并投入生产。这是国内首款微滴式数字PCR检测系统,能广泛应用于医疗、农业、环境等领域,未来,采用外周血、唾液、尿液、脑脊液等样本进行低成本、高灵敏、快速的无创检测成为可能。

  2017年10月31日,国家食品药品监督管理总局(CFDA)重庆市食品药品监督管理局正式批准重庆泛生子生物科技有限公司的生物芯片阅读仪(Digital PCR)

  2017年5月27日,依据国家食品药品监督管理总局《创新医疗器械特别审批程序(试行)》(食药监械管〔2014〕13号)要求,国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心公示了30个IVD类创新医疗器械特殊审批结果。其中有一项是芯片式数字聚合酶链式反应(DPCR)分析系统,这就意味着,该数字PCR相关产品将进入“绿色通道”,或将成为中国乃至全球的第一款基于数字PCR的检测设备!

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  所有这些国产基因检测仪器,都是中国基因科技飞跃中不可缺少的功臣,有了它们,才会有国产测序方法引爆国产测序设备核爆炸的基础,才会完美展示出在基因科技发展上的中国速度。

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